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灰指甲发病过程研究进展—医学文献节选

灰指甲真菌致病的过程大致如下:真菌与角质层接触后,与表皮上聚居的正常菌群相竞争,黏附、定植并穿透角质层细胞,最终侵入、播散至宿主体内;继而被宿主清除,或处于静止状态,或局限化形成脓肿或肉芽肿。灰指甲是由真菌引起的角化组织(指甲和甲床)感染,是人群中发病率教高的感染性皮肤病。在真菌感染过程中,机体与致病菌之间相互作用,导致了灰指甲的发生、发展和转归。近年来,对于灰指甲病发病机制的研究取得了一些进展。

1、灰指甲致病过程

灰指甲真菌致病的过程大致如下:真菌与角质层接触后,与表皮上聚居的正常菌群相竞争,黏附、定植并穿透角质层细胞,最终侵入、播散至宿主体内;继而或被宿主清除,或处于静止状态,或局限化形成脓肿或肉芽肿。

1. 1　黏附

当灰指甲真菌与角质层接触并与正常菌群相竞争后,既发生黏附。灰指甲真菌的关节分生孢子与角质层接触后,通过孢子胞壁与角质细胞膜间形成纤维状絮状物介导黏附过程。不同的灰指甲真菌黏附力存在差异,须癣毛癣菌黏附力比红色毛癣菌强。真菌对身体不同部位的角质形成细胞黏附性也有差异,对足趾部角质形成细胞的黏附性最高,之后依次分别为手掌、手背、前臂和膝部。而且,在须癣毛癣菌中,其趾间变种和须癣变种在黏附力上也有明显的差异。在应用亚抑菌浓度的酮康唑、伊曲康唑或灰黄霉素时,真菌的黏附力受到抑制,但没有完全被废除。

1. 2　灰指甲真菌菌丝形成

当灰指甲真菌关节孢子与角质层细胞黏附后,即可出芽,芽管纵向和横向生长,形成菌丝,菌丝纵向生长可穿透至深层的角质层,横向生长使皮损向外延伸并扩展。Rashid博士利用电子显微镜可观察到关节孢子的黏附、出芽。菌丝在萌发芽管和新生菌丝的同时,穿透角质层。

2、灰指甲真菌毒力

2. 1　生成和分泌细胞外蛋白水解酶

研究表明,灰指甲真菌感染皮肤的过程是机械(菌丝侵入) 、化学(还原性微环境)和生物因素(蛋白水解酶酶解)协同作用的结果。灰指甲真菌在底物的诱导下产生多种蛋白水解酶,这些蛋白水解酶可分解角蛋白、胶原蛋白、弹力蛋白及其他蛋白,为其生长代谢提供所需的养分,同时也有利于菌体向周围组织扩散及侵入更深的组织。因此被认为是真菌的主要毒力因子。这些分泌型的蛋白酶分别为属于胃蛋白酶家族的天冬氨酸蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶家族的丝氨酸蛋白酶和两个不同家族的金属蛋白酶。许多研究已经从皮肤癣菌的个别种属中分离并特征性地描述了1～2种蛋白酶,这些蛋白酶通常被认为是角蛋白酶。而其他学者的研究却显示这些酶在营养素的储存、机体组织的入侵和宿主防御机制的控制中起着极其重要的作用,这些蛋白酶也是重要的真菌抗原,诱导机体免疫应答。

2. 2灰指甲真菌影响免疫反应

逃避宿主免疫反应　有证据证明灰指甲真菌,如红色毛癣菌可以产生某种减轻免疫应答的物质———甘露聚糖。这种物质是真菌细胞壁糖蛋白的组成成分,它可能会抑制免疫应答,特别是在那些特应性皮炎的患者中。Blake等人证实在体外将纯化的红色毛癣菌的甘露聚糖与外周血单核细胞共孵化,可抑制淋巴母细胞的形成、淋巴细胞的增殖,以及对有丝分裂的反应和多种抗原刺激。同样, Cabera等人指出红色毛癣菌的甘露聚糖可抑制角质形成细胞的增殖。Grando等人利用荧光素标记的红色毛癣菌的甘露聚糖,在荧光显微镜和流式细胞仪的观察基础上证实,受红色毛癣菌的甘露聚糖影响的免疫抑制的靶细胞可能是单核细胞。他们发现是单核细胞而非淋巴细胞与荧光标记的红色毛癣菌的甘露聚糖相联合,他们提出这种联合可能是受体细胞介导的,与细胞免疫中单核细胞的辅助细胞功能相冲突。B lake等人比较了体外两种皮肤癣菌的细胞壁甘露聚糖蛋白抑制细胞免疫的能力。他们使用亲动物性的犬小孢子菌和亲人性的红色毛癣菌,前者可引起强烈的炎症反应,后者则引起慢性非炎性反应。尽管来自两种菌的甘露聚糖都明显地抑制淋巴组织增生,但是分离自红色毛癣菌的甘露聚糖明显比犬小孢子菌的抑制性强、数量多。这就解释了为何红色毛癣菌总是引起轻微的炎症反应和慢性感染。

2.3灰指甲真菌引起炎症反应

灰指甲真菌能在所有正常个体中引起确切的炎症应答和细胞介导的免疫反应。宿主反应随不同的皮肤癣菌而有差异;如亲动物性和亲土性菌株可引起较强的炎症和免疫反应,临床上表现为边缘隆起、红斑、脱屑及明显瘙痒,甚至出现水疱;而亲人性菌株如红色毛癣菌所致的皮损无显著炎症反应,出现类似于一般皮炎的病损,瘙痒也不明显。这些炎症通常由激活的淋巴细胞、巨噬细胞所引起,后者与毛癣菌素糖蛋白引起的迟发型超敏反应有关联。炎症的强弱可能缘于不同菌种间真菌抗原和角蛋白酶的差异。研究表明,表皮炎症对排除入侵的病原菌十分重要,其实质是迟发型过敏反应,而且是对菌体抗原成分即癣菌素的接触过敏。皮肤癣菌感染的组织病理学检查发现,皮损有角质层下脓疱形成并有中性粒细胞的聚集。皮肤癣菌抗原在体外能诱导角质形成细胞产生炎性因子,主要成分为甘露聚糖的毛癣菌素,能诱生多种趋化因子如IL28等。此外,将红色毛癣菌、须癣毛癣菌与角质形成细胞共孵育,可检出较高水平的IL21α和成纤维细胞生长因子。须癣毛癣菌产生的IL21α明显高于红色毛癣菌,这也和临床上所见的前者感染引起的炎症反应比后者更强烈、更迅速的情形相一致。Gregurek2Novak等人在研究克罗地亚原发性慢性毛癣菌病时发现,慢性毛癣菌病感染可能与外周血白细胞的吞噬功能缺陷有关,而这一缺陷可能由真菌本身引起。

2.4灰指甲真菌影响迟发型过敏反应

依据目前研究所知,皮肤癣菌存在着两种主要抗原,即糖肽类和角蛋白酶类。糖肽类的蛋白部分最先刺激细胞免疫,此后,多糖部分再刺激体液免疫。而由皮肤癣菌产生的角蛋白酶不仅能帮助菌丝入侵皮肤,在动物皮内注射后亦能诱导迟发型超敏反应。大约80%～93%的复发性皮肤癣菌感染由红色毛癣菌引起,这些患者皮内注射毛癣菌素不能诱发迟发型超敏反应。γ2IFN能激发迟发型超敏反应,用皮肤癣菌素体外刺激强炎症反应皮肤癣菌感染患者的外周血单核细胞,可产生较高水平的γ2IFN,而慢性感染者产生水平则很低。

2.5灰指甲真菌影响角质形成细胞

Cabera等人指出红色毛癣菌的甘露聚糖可抑制角质形成细胞的增生,从而减慢表皮更新周期,还使慢性感染更持久。

3、灰指甲真菌对机体方面的影响

3. 1　有利于灰指甲真菌生长的因素

①角质层细胞已经死亡,而且远离机体防御机制。

②角质层因汗液的分泌以及水分经表皮的流失,故处于高度水合状态。

③指甲及甲床中含大量的蛋白质、氨基酸、脂类、碳水化合物、微量元素,为皮肤癣菌生长提供营养。

④真菌一些特殊的解剖结构易于真菌的聚集,、甲板远端与皮肤之间的间隙、

3.2、机体抗灰指甲真菌感染的机制

指甲及皮肤的机械屏障作用对灰指甲真菌的影响

皮肤、黏膜的完整,致密的角质结构很重要。有研究表明,角质层的轻微损伤容易造成皮肤癣菌感染。UV的照射　UVB (290～320 nm)在体外对皮肤癣菌有致死性,有研究比较UVA (320～400 nm)和UVB体外对皮肤常见微生物(皮肤癣菌、白念珠菌、马拉色菌、表皮葡萄球菌和金黄葡萄球菌)的作用,发现真菌比细菌对UV的抑制作用更敏感。皮肤的湿度、温度　有实验证实, 35 ℃比27℃更适宜皮肤癣菌的侵入,前者接近人皮肤温度。当皮肤局部湿度为100%时,须癣毛癣菌的最短侵入人角质层周期是1 d,红色毛癣菌为1. 5 d;湿度为95%时分别为1. 5 d和4 d。在正常情况下,人体的第4、5趾间湿度低于95%。皮肤上正常菌群微生态环境　健康个体皮肤表面寄居着正常菌群,包括多种细菌和真菌,它们之间的相互作用存在动态平衡,对维持皮肤微生态的稳定起重要作用。而且正常菌群能产生多种抑制成分来拮抗病原微生物的生长。白念珠菌产生的CO2能抑制其他真菌生长,细菌分解脂类产生的脂肪酸可抑制真菌生长。成人皮肤、毛发饱和脂肪酸和鞘氨醇的抗真菌活性　有研究发现,不同角质层脂质抑制皮肤癣菌黏附的能力存在差异,角鲨烯、蜡酯、胆固醇酯、甘油三酯无抑制作用,脂肪酸、固醇、酰基鞘氨醇强烈抑制皮肤癣菌对角质层的黏附。皮肤深层的转铁蛋白　其通过与真菌竞争铁离子来发挥抑菌作用。

指甲更新对灰指甲真菌的影响

这也是抵御灰指甲真菌的重要机制。已发现灰指甲角质细胞分裂速度加快,这样灰指甲的更新和脱落一方面能够阻止皮肤癣菌穿透到深部,同时也能将皮肤癣菌从皮肤较深层推移出并限制在浅部。Berk等人最先提出加速表皮更替时间可有利于将真菌排出

非特异免疫反应对灰指甲真菌的影响

非特异免疫反应构成机体抗皮肤癣菌感染的第一道免疫防线。灰指甲真菌感染时均有炎症反应,炎性细胞的浸润能阻止致病菌向深部侵袭并将其限制在局部,有利于吞噬杀灭。不同皮肤癣菌炎症反应强度有差异;感染的不同阶段浸润细胞也有差异。急性期多为中性粒细胞聚集,而慢性则多为单核细胞。表皮可表达多种识别受体(如角质形成细胞甘露糖结合受体, 以识别侵入的病原菌,并将信息内传,诱导人类角质形成细胞产生一氧化氮、炎症细胞因子等,从而杀死并清除致病菌,并进一步激活获得性免疫反应。而有文献报道人表皮内有一种受体在致病菌引起炎症后细胞因子的表达中起重要作用。W iedow等曾报道皮肤产生的抗白细胞蛋白酶是角质形成细胞产生的一种基本的抗菌肽,在表皮抵抗微生物的蛋白分解及其他感染中发挥重要的作用。

特异性免疫反应对灰指甲真菌的影响

皮肤本身即是一复杂的免疫系统,能介导抗原特异性免疫反应,包含表皮郎罕细胞、真皮树突状细胞、表皮T细胞、角化细胞、微血管内皮细胞等。有学者提出了抗皮肤癣菌感染免疫反应过程的假说:表皮郎罕细胞处理抗原,抗原诱导角朊细胞分泌细胞因子增多然后抗原递呈的郎罕细胞游走至淋巴结,激活静止的抗原特异性T淋巴细胞,通过识别细胞因子活化的小血管内皮细胞归巢受体,回到真皮和表皮;宿主借各种表面识别物、黏附分子、细胞因子等来调节各类效应细胞功能,从而产生特异性皮肤抗真菌免疫反应。掌跖部特殊的解剖学部位使其对皮肤癣菌较机体其他部位更易感。现在趋于被认同的是癣病有高度的遗传易感性,尤其是红色毛癣菌所致的角化增生型手足癣及甲癣。遗传因素和环境因素同样重要。近期国内外均有流行病学调查发现在这些患者有较高的家系分布,猜测这些慢性癣病患者缺乏针对皮肤癣菌的特异性细胞介导反应,而其他方面的细胞介导的免疫反应正常。也有人估计可能是这些易感者编码或调控角蛋白分化的基因发生变异,导致在掌跖角化过度的基础上对专性嗜角蛋白的皮肤癣菌易感。尽管针对皮肤癣菌感染,宿主已经产生部分抗体如IgM、IgG、IgA、IgE,但是在那些慢性感染的患者中,仍能检测到较高水平的抗体,这提示我们,那些抗体似乎不能帮助机体清除感染。而直接介导超敏反应的IgE在防御过程中似乎不起任何作用。与迟发型超敏反应相关的细胞介导的免疫反应则通常与临床治疗相关联,并可协助机体将真菌从角质层中排出。与之相反的是,如果缺乏细胞免疫或细胞免疫受损,宿主则容易罹患慢性或复发性皮肤癣菌感染。Jones和Coworkers的研究指出细胞免疫是机体清除皮肤癣菌感染的主要免疫防御机制.

血清抑制因子对灰指甲真菌的影响

它可抢夺真菌的基本营养成分———铁,真菌的细胞壁又可活化补体旁路途径,从而抑制其生长。

多形核白细胞对灰指甲真菌的影响

它可黏附真菌的菌丝,抑制真菌的生长甚者可能破坏或杀死这些微生物。

机体激素对灰指甲真菌的影响

蛋白。总体来说,男性灰指甲患者患病率约是女性的5倍。人们推测这一现象可能与女性激素有关。为证实推测,研究发现毛癣菌和小孢子菌胞浆内存在孕酮特异性结合蛋白,其具有高亲和力和立体结构特异性。进一步研究发现,体外实验中孕酮在药理和生理浓度下,均能抑制皮肤癣菌的生长,并呈浓度依赖性。部分学者认为菌丝的生长可被孕酮、睾酮、雌二醇所抑制,但是不被糖皮质激素抑制。亲人性的皮肤癣菌对糖皮质激素反应比亲土性的更敏感。所以,研究者认为女性不易感染皮肤癣菌,部分原因是由于孕酮及其类似化合可抑制皮肤癣菌的菌丝生长。